Мастер начал работу над портретом примерно в 1503 году и, судя по последним исследованиям, продолжал совершенствовать его вплоть до 1517−1519 годов. Заказчик так и не получил свою картину: Леонардо постоянно возил её с собой, бесконечно накладывая тончайшие слои краски в погоне за абсолютным совершенством.
Главный секрет притягательности образа — сфумато. Это уникальная техника Леонардо, название которой происходит от итальянского sfumato («исчезающий, как дым»). Мастер отказался от чётких контуров и резких линий. Благодаря этому переходы между светом и тенью стали практически невидимыми.
Уголки губ и глаз Джоконды словно растворяются в мягкой тени. Именно это создаёт эффект «живого» лица. Наше воображение само достраивает выражение её лица, поэтому в зависимости от нашего настроения нам кажется, что она то грустит, то иронично улыбается.